Iva – Na ratunek na przedwczesne wygaszanie jajników

Narine Szostak – Panie doktorze, kiedy jednoznacznie mówimy o przedwczesnym wygaszaniu jajników i jakie symptomy temu towarzyszą? Jaki procent pacjentek jest diagnozowanych obecnie w Polsce z syndromem przedwczesnego wygaszania czynności jajników?

Dr. n. med., założyciel kliniki Medistica Ginekologia+Płodność, Mirosław Szlachcic – Problem przedwczesnego wygasania jajników (POI) jest kwestią bardzo złożoną i często mylnie interpretowaną przez pacjentki, a nawet przez niektórych specjalistów. Pamiętajmy, że POI może dotyczyć kobiet w różnym wieku. Nawet dziewczynek i pań w wieku 18-19 lat, jak również kobiet 30-kilku letnich.
Kluczowe jest tutaj kryterium, na podstawie którego dokonujemy kwalifikacji. W praktyce o przedwczesnym wygasaniu czynności jajników można mówić w przypadku trzech grup pacjentek:

1. Dziewczynki, które w ogóle nie rozpoczęły cyklu miesiączkowego i w wieku dzieciństwa lub w okresie nastoletnim doszło u nich do przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników. Sytuacja taka może być spowodowana wadami wrodzonymi lub leczeniem przeciwnowotworowym, tj. radioterapią czy chemioterapią.
2. Kobiety, u których cykl miesiączkowy się rozpoczął i nagle uległ zahamowaniu, a jajniki przestały reagować na stymulację – tu także mówimy o przedwczesnym wygasaniu czynności jajników. Czynników, które mogą spowodować taką sytuację może być wiele, są to np. przebyte choroby, leczenie, czynniki genetyczne, etc.
3. Ostatnia grupa to kobiety, najczęściej po 35 roku życia, które normalnie miesiączkowały, część z nich może mieć już dzieci, u których następuje spadek reaktywności jajnika. U większości kobiet proces ten postępuje stopniowo, czyli następuje naturalne przygotowanie do menopauzy. Jednak u pewnej grupy kobiet dzieje się to dość szybko i wtedy mówimy o wygasaniu czynności jajników. Tę grupę pacjentek można bardziej poprawnie zakwalifikować jako poor-responders, czyli pacjentki, które słabiej reagują na stymulację. Różnica polega więc między innymi na tym, że przedwczesne wygasanie jajników oznacza zaprzestanie cyklu miesiączkowego, a pacjentki, które określamy mianem poor-responders to kobiety, które ciągle miesiączkują (choć nieregularnie). U pacjentek tych mogą pojawiać się pęcherzyki jajnikowe, które słabo reagują na stymulację i u których nie pojawiają się dojrzałe komórki jajowe.

Trzeba wziąć pod uwagę całą fizjologię kobiety. Zakłada się, że w Polsce menopauza, czyli ostatnia miesiączka, występuje w granicach 48 roku życia, plus minus 6 lat. Kobiety w tym wieku mogą być w okresie premenopauzalnym. Jakie są tego objawy? Najwważniejsze jest badanie hormonalne, oznaczenie FSH i LH oraz w przypadku płodności, oznaczenie rezerwy jajnikowej, czyli antymilerian hormon (AMH). To są podstawowe wykładniki, które mogą mówić o wygasaniu czynności jajników.

Istotną kwestię jest fakt czy kobieta już ma potomstwo, czy dopiero stara się o pierwsze dziecko. Te sytuacje są diametralnie odmienne. Przedwczesne wygasanie jajników może też być spowodowane przez czynniki jątrogenne, czyli powstałe w wyniku działalności leczniczej np. radioterapii czy chemioterapii. Do grupy tej zaliczają się dziewczynki (najczęściej białaczka) czy kobiety dorosłe leczone z powodu nowotworów – to jest sztuczne wygasanie czynności jajników, któremu towarzyszą objawy menopauzalne.

Narine Szostak – W niektórych publikacjach ESHRE można znaleźć zalecenia stosowania umiarkowanej stymulacji w procedurze in vitro w przypadku, kiedy mamy do czynienia z syndromem przedwczesnego wygaszania jajników. Czy podczas stosowania metody IVA fakt pobrania nieczynnych, a może lepiej powiedzieć uśpionych lub zapasowych, pęcherzyków jajowych, wpływa na sposób doboru stymulacji w późniejszym etapie procedury in vitro?

Mirosław Szlachcic – W przypadku wygasania czynności jajników zawsze pierwszym krokiem powinna być odpowiednia diagnostyka, bazująca przede wszystkim na badaniu poziomu hormonów. U tych pacjentek obserwujemy podwyższenie poziomów gonadotropowych, czyli FSH i i LH oraz obniżenie AMH. Poziom AMH poniżej 0,7 może wskazywać na problemy, jednak samo badanie rezerwy jajnikowej nie jest wystarczające do postawienia diagnozy. AMH to hormon produkowany przez komórki ziarniste pęcherzyka, który pozwala nam określić, czy możliwe będzie pozyskanie komórki jajowej w pęcherzyku (samo pojawienie się pęcherzyka nie musi oznaczać, że pojawi się komórka jajowa). Istotnym czynnikiem w diagnostyce jest także podwyższony estradiol.
W sytuacji, gdy AMH jest na poziomie powyżej 0,7, nawet gdy jest to wartość graniczna, można spróbować uzyskać komórki jajowe poprzez stymulację. W przypadku podwyższonego poziomu hormonów FSH i LH, także w przypadku zastosowania metody IVA, stymulacja najczęściej powinna być bardziej rozciągnięta w czasie, ponieważ należy odpowiednio przygotować do niej jajniki.
Nie istnieją standardowe wykładniki, dające jednoznaczne wskazówki, jak powinna wyglądać stymulacja w takim przypadku. Rozpoczynając procedurę nigdy nie wiemy jaki jest tzw. próg stymulacji jajnika, dlatego tak istotny jest monitoring stymulacji i dostosowywanie jej kolejnych etapów do reakcji organizmu pacjentki. Najczęściej jednak rozpoczyna się od mniejszych dawek gonadotropin, stosując tzw. stymulację step-up, czyli wzrastającą. Kluczowa jest tutaj obserwacja reakcji jajników i stopniowe dostosowywanie dawek gonadotropin.
Narine Szostak – Metoda IVA (In Vitro Activation) jest w Polsce stosowana stosunkowo od niedawna, a klinika Medistica, której jest Pan założycielem, jest jedyną w Polsce, która oferuje tę technikę w leczeniu niepłodności z ominięciem przyczyn. Pacjenci często sceptycznie podchodzą do zaawansowanych technologii stosowanych w medycynie. Jak wyjaśniłby Pan na czym polega metoda IVA, gdyby musiał Pan wytłumaczyć to pacjentce bardzo prostym językiem?
Mirosław Szlachcic – Najprościej mówiąc, metoda IVA to inaczej technika rewitalizacji tkanki jajnikowej poza ustrojem kobiety, czyli w laboratorium.
Kobieta rodzi się z zapasem kilkuset tysięcy zalążków pęcherzyków jajowych. W trakcie jej życia, wykorzystanych będzie ok. 400 komórek jajowych. Dla zobrazowania sytuacji, w każdym cyklu owulacyjnym bierze udział kilkaset pęcherzyków jajowych, ale tylko jeden dojrzewa do tego stopnia, by osiągnąć owulację. Procedura IVA opiera się właśnie na założeniu, że w tkance jajnikowej istnieją ogromne zapasy zalążków pęcherzyków jajowych.
Przy metodzie IVA bazuje się właśnie na tych nieaktywnych zalążkach komórek jajowych. Te komórki nie są zapasowe – występują do końca życia kobiety, ale organicznie nie staną się aktywne hormonalnie. Dzięki metodzie IVA i zastosowaniu specjalnych aktywatorów oraz czynników wzrostu w laboratorium pobudza się tkanki jajnikowe i aktywuje te komórki.

Narine Szostak – Jak wygląda sama procedura IVA?

Mirosław Szlachcic – Pierwszym krokiem jest laparoskopia, w trakcie której pobierana jest tkanka jajnika. Następnie przez kilka dni hodujemy ją w odpowiednich pożywkach w laboratorium. Po 3-5 dniach retransplantuje się tę tkankę z powrotem do organizmu kobiety. Zrewitalizowane tkanki jajnika wszczepia się pod otrzewną, pokrywającą jajnik lub do jajowodów. Tkanki te znajdują tam naturalnie ukrwienie i szybko adaptują się do organizmu kobiety. Po miesiącu (zwykle 4 tygodniach) od procedury następuje etap stymulacji i przygotowania do in vitro.
Sam proces stymulacji nie różni się zbyt mocno od standardowego przygotowania do zapłodnienia pozaustrojowego. Główną różnicą jest jednak zastosowanie dużych dawek gonadotropin. Procedura od momentu stymulacji jest praktycznie taka sama jak przy klasycznym in vitro – stymulacja, monitoring, punkcja, zapłodnienie, hodowla zarodków, transfer.

Narine Szostak – W jaki sposób pacjentki są kwalifikowane do stosowania u nich metody IVA w procedurze in vitro? Czy istnieją konkretne wytyczne i jeśli tak, to jakie? Rozumiem, że każdy przypadek jest inny, a czynników wpływających na niepłodność jest wiele. Bardziej chodzi mi o podstawowe minimum, które kwalifikuje pacjentkę, bo wiemy też, że AMH to nie wszystko…
Kryteria zakwalifikowania pacjentek to:

· wiek – do 40 roku życia,
· FSH nieprzekraczające 15,
· LH nieprzekraczające 10,
· AMH nie jest czynnikiem kluczowym do klasyfikacji pacjentek, ponieważ z reguły, gdy rozważamy metodę IVA wiemy, że AMH jest niskie.
Przed zastosowaniem metody IVA warto rozważyć inne opcje:
· dawstwo komórek jajowych od anonimowej dawczyni,
· rewitalizację jajników osoczem bogatopłytkowym PRP, w przypadku kobiet, u których nie doszło do całkowitego wygaśnięcia czynności jajnika.

Narine Szostak – Czy istnieją dane, czy to z Pańskiej kliniki, czy z innych światowych klinik stosujących technikę IVA, mówiące o skuteczności i procentowych efektach uzyskania ciąż z zastosowaniem tej techniki i bez jej stosowania, w przypadku pacjentek z POF/POI?

Mirosław Szlachcic – Metoda IVA jest dalej metodą eksperymentalną, pod tym względem, że nie ma opracowanych standardowych algorytmów postępowania. Nie zmienia to faktu, że na świecie cały czas rodzą się dzięki niej dzieci. W Polsce pierwsze dziecko, uzyskane dzięki metodzie IVA, urodziło się pod moim kierownictwem w 2018 r.
IVA to metoda zaawansowana, skierowana głównie do pacjentek, które przeszły już długą drogę leczenia niepłodności lub zdecydowały się na potomstwo w późnym okresie życia, w którym ich cykle są już nieregularne, nie miesiączkują, mają objawy menopauzalne, etc. Światowym prekursorem tej metody jest profesor Kawamura z Japonii i profesor Hsueh z Uniwersytetu Stanford. Cztery lata temu profesor Kawamura przyjął nasze zaproszenie do wprowadzenia tej procedury w Europie i właśnie w Polsce, w Krakowie, w 2018 r., po raz pierwszy przeprowadzone zostały zabiegi z wykorzystaniem metody IVA. Najwięcej dzieci z metody IVA urodziło się w Japonii i w Chinach. Polska jest trzecim krajem na świecie, gdzie dzięki niej urodziły się dzieci.
W Polsce w tym okresie wykonano 10 zabiegów i uzyskano 2 ciążę, z której urodziło się 1 dziecko. Jedna ciąża niestety zakończyła się poronieniem. Obliczając więc tak małą próbę i porównując ją z danymi światowymi, można powiedzieć, że skuteczność wynosi tu ok. 10%. Jednak należy pamiętać o tym, że pacjentki, decydujące się na tę metodę, mają już za sobą wielokrotne niepowodzenia i pragną spróbować wszystkich technik, które mogą pozwolić im osiągnąć upragnioną ciążę.
Metoda IVA jest ciągle udoskonalana, w szczególności poprzez obserwację cyklu rozwojowego komórek jajowych i mechanizmów ich wzrostu. Jako endokrynolog ginekolog, uważam, że metoda IVA to przyszłość medycyny rozrodu i najbliższe lata zdecydowanie zwiększą skuteczność stosowania tej techniki.

Narine Szostak- Ile kosztuje metoda In Vitro Activation?

Mirosław Szlachcic – Należy mieć świadomość, że metoda IVA jest procedurą kosztowną, przede wszystkim ze względu na fakt, że poza procesem hodowli i rewitalizacji tkanki jajnikowej, obejmuje także dwie laparoskopie. Jest to koszt ok. 15000-18000 zł.
Narine Szostak – Jak długo trwa aktywacja pobranych, uśpionych pęcherzyków jajowych i jak wygląda ten proces w laboratorium?
Od momentu pobrania, następuje hodowla tkanki jajnikowej (3-5 dni). Jest to procedura bardzo złożona, polegająca na zastosowaniu różnych hodowli tkankowych i odczynników chemicznych, skutkujących rewitalizacją. Polega to, mówiąc prosto, na dostarczeniu komórkom „informacji”, że mają się rozwijać we wskazanym kierunku. To jest proces laboratoryjny. Lekarz prowadzący, przy współpracy z embriologiem, podejmuje decyzję, że tkanka jajnikowa osiągnęła satysfakcjonujące stadium. Wtedy następuje ponowne wszczepienie tkanki, również poprzez laparoskopię. To jest ten kluczowy moment – czyli decyzja, kiedy kończymy hodowlę oraz sposób podania tkanki jajnikowej tak, aby została ona właściwie zaadaptowana i dalej się rozwijała.
Kolejny etap to stymulacja hormonalna, która następuje 4 tygodnie po procedurze. Bez stymulacji nie uzyska się komórek jajowych, bo one dalej są w stanie uśpienia, więc trzeba dostarczyć im „paliwa”, aby zaczęły się właściwie rozwijać.
Narine Szostak – Podczas laparoskopii w procedurze IVA pobierany jest fragment nieczynnego jajnika. Próbuję sobie to wyobrazić. Czy to oznacza, że kawałek jajnika jest po prostu wycinany i zabierany? Myślę, że wyjaśnienie tej kwestii jest bardzo istotne ze względu na przywiązanie kobiet do swoich organów rozrodczych, bowiem wiele z nich przeżywa nawet usunięcie jajowodu w wyniku ciąży pozamacicznej, uważając ten fakt za „bycie niepełną kobietą”.
Mirosław Szlachcic – Zdecydowanie rozwiewamy te mity. Pobierana w trakcie laparoskopii tkanka jajnikowa ma wielkość rzędu 2-3 mm. Jeśli weźmiemy pod uwagę, że pęcherzyk jajnikowy w trakcie owulacji osiąga 20 mm, to uświadamiamy sobie właściwą skalę. Tkanka jest pobierana z części korowej jajnika, można to kolokwialnie nazwać „skrawkiem” jajnika, który nie czyni żadnego uszczerbku na zdrowiu czy funkcjonowaniu samego narządu. To nie jest tak, że po zabiegu nie ma kawałka jajnika.
Pamiętajmy także, że pobraną tkankę jajnikową po okresie hodowli, reimplantujemy, więc ten okres przejściowy to 3-5 dni, a następnie pobrana tkanka wraca na swoje miejsce.